10月16日，齊魯工業(yè)大學（山東省科學院）呂翠博士、昆士蘭大學醫(yī)學院余迪教授和山東中醫(yī)藥大學魏盛副教授開展合作研究，在Nature出版集團旗下雜志《Cellular & Molecular Immunology》（1區(qū)Top, IF：8.48）上在線發(fā)表了題為Low-dose IL-2 therapy compensates for metabolic shifts and reverses anxiety-like behavior in PD-1 deficiency-induced autoimmunity（低劑量白介素2治療通過代償體內(nèi)代謝變化改善PD-1缺失引起的焦慮樣行為）的論文。利用過度免疫激活模型小鼠—PD-1缺陷小鼠，該研究shou次證實低劑量IL-2治療可以通過抑制外周過度活化的免疫反應，補償神經(jīng)遞質(zhì)合成所需的必需氨基酸的缺失，增加腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平，改善PD-1缺陷小鼠的焦慮樣行為。

自身免疫性疾病的患者常伴隨出現(xiàn)有焦慮、抑郁和認知功能障礙等心理共病。這不僅會對患者造成嚴重的心理負擔，還可以通過神經(jīng)免疫軸阻礙治療的有效性。因此，目前急需有效的治療手段來打破這一生理-心理相互作用的惡性循環(huán)。

在PD-1缺陷（Pdcd1^-/-）導致的過度免疫激活模型小鼠中，T細胞的異常激活和擴增消耗大量的氨基酸包括色氨酸（Trp）和酪氨酸（Tyr）等，由于這些氨基酸是大腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成的必要前體，因此，外周T細胞的過度反應導致了腦內(nèi)代謝的異常，大大降低單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括多巴胺（Dopamine）和5羥色胺（5-HT）的水平，引起焦慮樣行為的發(fā)生。

  低劑量IL-2治療是新興的一種調(diào)節(jié)免疫平衡的治療方法，臨床已經(jīng)證實其對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和血管炎在內(nèi)的多種自身免疫性疾病和炎癥性疾病治療的安全性和有效性。在之前的研究中，余迪教授曾報道：在SLE患者體內(nèi)，低劑量IL-2通過選擇性的擴增調(diào)節(jié)性T細胞來抑制效應T細胞引起的炎癥反應。因此，本文作者假設低劑量IL-2治療可以改善由外周免疫反應失調(diào)引起的的焦慮癥狀。為了證實這一假設，本研究利用PD-1缺陷（Pdcd1^-/-）小鼠，從行為學、代謝學和免疫學等方面進行了系列探討。

作者們首先利用曠場實驗和高架十字迷宮實驗（配套上海欣軟自主開發(fā)的動物行為分析軟件）證實了低劑量IL-2治療可顯著改善Pdcd1^-/-小鼠焦慮樣行為，并證實這一效果與其對情緒相關的神經(jīng)遞質(zhì)（包括Dopamine和5-HT）和前體氨基酸（包括Trp和Tyr）含量的糾正作用密切相關。

由于Pdcd1^−/−小鼠中效應T細胞的異常激活和擴增會過度消耗Tyr（多巴胺的前體）和Trp（5羥色胺的前體），而已有研究證實低劑量IL-2可以抑制效應T細胞的異常激活和擴增。作者們假設低劑量IL-2治療對于Pdcd1^-/-小鼠行為學的作用效果，可能是通過抑制T細胞的過度反應來實現(xiàn)的。通過流式細胞術分析，作者們證實低劑量IL-2治療顯著降低了Pdcd1^−/−小鼠CD4⁺ T細胞的激活，表現(xiàn)為CD44^high細胞（效應細胞）比例降低和CD62L^highCD44^low（初始細胞）比例增加。

最后，作者們探討了低劑量IL-2是通過什么機制降低了Pdcd1−/−小鼠效應T細胞的激活和擴增。有研究已經(jīng)證實在野生型小鼠體內(nèi)，低劑量IL-2可以促進調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的增殖來抑制效應T細胞的反應，但通過流式分析發(fā)現(xiàn)，低劑量IL-2并沒有增加Pdcd1−/−小鼠中Treg細胞的比例，這個結果與另一研究中的結果一致：因為PD-1是Treg擴增必需的因子，PD-1的缺失使低劑量IL-2失去對Treg擴增的調(diào)節(jié)作用。作者又通過體外實驗來分析低劑量IL-2對Treg細胞功能的影響，結果發(fā)現(xiàn)低劑量IL-2可以增強Pdcd1−/−小鼠中Treg細胞對T細胞增殖的抑制作用。因此，研究結果表明低劑量IL-2可以通過增強Treg細胞的功能來抑制Pdcd1−/−小鼠體內(nèi)過度的T細胞反應。

這一研究表明，低劑量IL-2作為治療自身免疫性疾病的一種新療法，在減輕患者身體病痛的同時，還可以緩解患者的焦慮情緒和改善生活質(zhì)量，為患者帶來積極的療效。這一工作不僅可以促進低劑量IL-2的臨床應用，也為IL-2與其他免疫療法結合以抵消治療帶來的情緒相關副作用提供了可能性。

 

齊魯工業(yè)大學（山東省科學院）藥學院、山東省分析測試中心的呂翠博士和山東中醫(yī)藥大學2018級博士生張浩為本文的共同第一作者。這一工作受到了國家自然科學基金和山東省青創(chuàng)團隊的資金支持。

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